Erfelijke ATTR amyloïdose

Erfelijke ATTR amyloïdose

Erfelijke ATTR amyloïdose in het kort

Erfelijke ATTR amyloïdose is het gevolg van een (autosomaal dominant) erfelijke puntmutatie in het gen van het precursor eiwit transthyretine (TTR) dat wordt geproduceerd in de lever. Door deze puntmutatie is het eiwit TTR minder stabiel en kan het opstapelen in verschillende plekken in het lichaam.90 Met behulp van DNA-onderzoek kan de ziekte aan het licht worden gebracht. Eerstegraads familieleden van iemand met erfelijke ATTR amyloïdose hebben 50% kans dat zij de mutatie in het gen ook hebben.76
Epidemiologie

Erfelijke ATTR amyloïdose is uiterst zeldzaam en is – vanwege de erfelijkheidscomponent – afhankelijk van de aanwezigheid van families met die ziekte. Naar schatting zijn er wereldwijd ongeveer 10.000 patiënten. Voor Nederland komt dit neer op ca. 30 families waarin de ziekte voorkomt.12 De prevalentie van de ziekte bedraagt <1/10.000 in Nederland. De ziekte treft evenveel mannen als vrouwen.
Symptomen en klachten

De belangrijkste symptomen en klachten kunnen betrekking hebben op:
 
 

Voor informatie over de diagnose, sleutel indicatoren en diagnostisch algoritme kijk op:

Cardiale vormen: de diagnose van AL en ATTR amyloïdose.
Neurale vormen: de diagnose van ATTR amyloïdose,

Ziektemechanisme

ATTR-polyneuropathie: Een ziekte van verkeerd gevouwen eiwitten5 ,10

 
 

ATTR-polyneuropathie kan optreden wanneer een persoon een mutatie in het transthyretine (TTR) gen erft1 ,2

  • TTR wordt hoofdzakelijk in de lever aangemaakt en circuleert gewoonlijk als een tetrameer van vier gevouwen eiwitsubeenheden (monomeren)5 ,10
  • Mutaties in het TTR-gen zijn aangetoond als oorzaak voor ATTR-polyneuropathie5
  • Er zijn meer dan 100 verschillende mutaties van het TTR-gen gerapporteerd. De meest voorkomende mutatie is V30M5
  • Mutaties veranderen de volgorde van aminozuren en produceren zo monomeren die de vrije tetrameer destabiliseren10
  • Destabilisatie resulteert in dissociatie van het tetrameer in gevouwen monomeren, die vervolgens verkeerd vouwen en aggregeren wat uiteindelijk cumuleert in het ontstaan van amyloïdfibrillen5 ,10
  • Amyloïdfibrillen slaan neer in perifere en autonome zenuwen en in andere organen, zoals het hart, ogen, maagdarmkanaal en nieren.5 ,10
  • Belangrijkste kenmerk van de neurologische manifestatie (ATTR-polyneuropathie) is een lengte-afhankelijke axonale degeneratie, die resulteert in neurologische disfunctie5 ,10
  • Amyloïd afzettingen leiden tot distaal naar proximale sensomotorische neuropathie met autonome symptomen8 ,12
Behandeling

De enige behandeloptie was tot voor kort chirurgisch ingrijpen middels een levertransplantatie die zorgde voor verwijdering van 99% van het afwijkende TTR uit de circulatie. Dit gaf echter zeker niet altijd een goed resultaat en helpt ook niet structureel tegen glasvochttroebelingen en problemen met hersenvliezen. Er zijn nu middelen op de markt die het eiwit TTR stabiliseren en daardoor de vorming van de TTR opstapelingen voorkomen, met goede resultaten. Verder worden er ook nieuwe technieken zoals gene silencing (anti-sense en siRNA) onderzocht; daarmee wordt de vorming van zowel het afwijkende als normale TTR tegengegaan.76
Ziekteverloop

De mediane overleving bedraagt ongeveer 10 jaar.76