Neurologie

Neurologische uiting van transthyretine gerelateerde amyloidose (ATTR)

Vroegtijdige diagnose is cruciaal

Transthyretinegerelateerde amyloïdpolyneuropathie (ATTR-PN, eerder ook TTR-FAP genoemd) is de neurologische vorm van ATTR amyloïdose en komt vooral voor bij de erfelijke vorm (hereditary amyloidosis afgekort tot hATTR). ATTR-PN is moeilijk te onderscheiden van andere polyneuropathieën met onbekende oorzaak. Daarom is het voor de diagnose cruciaal om ATTR-PN in de differentiaaldiagnose te overwegen.1, 2   

Het kan soms jaren duren voordat mensen met ATTR-PN hun diagnose krijgen. Gemiddeld krijgen mensen de diagnose pas 4 jaar na de eerste symptomen. Onbehandelde patiënten hebben een gemiddelde levensduur van 6 tot 12 jaar na de eerste ziekteverschijnselen.2 Omdat ATTR-PN een progressieve ziekte is, die niet kan worden teruggedraaid is een vroege diagnose erg belangrijk voor het verloop van de ziekte en de behandeling van de patiënt.Er valt gezondheidswinst te behalen voor patiënten door vroegdiagnostiek.

Overweeg ATTR-PN in de differentiaaldiagnose 

Het belangrijkste klinische kenmerk van ATTR-PN is een progressieve, distaal naar proximaal en lengte-afhankelijke, axonale sensomotorische neuropathie al dan niet in combinatie met een typische autonome neuropathie.3

ATTR-polyneuropathie begint vaak in de zenuwuiteinden van de voeten en breidt zich dan uit naar de benen, handen en armen. De neurologische uitval heeft een onvoorspelbaar verloop en uit neurologisch onderzoek blijkt dat er meerdere zenuwen bij betrokken zijn (multipele mono neuropathie). 

Overweeg ATTR-PN bij patiënten met polyneuropathie en die klachten hebben zoals het verlies van gevoel, zwakte in hun voeten en of benen en één of meerdere van de volgende kenmerken: 2 

  • orthostatische hypotensie 
  • urineretentie of incontinentie 
  • erectiestoornissen 
  • afwisselend obstipatie en diarree 
  • onbedoeld gewichtsverlies 
  • hartfalen 

Zie ook de onderstaande figuur. Download hier onderstaand symptomen schema samen met het diagnostisch algoritme amyloïdose en polyneuropathie.

Schema symptomen amyloidose en polyneuropatie

 

Download hier de symptomen checklist neurologie

Klinische presentatie

Wanneer de symptomen van ATTR-PN optreden, bedraagt de levensverwachting zonder ingrijpen 6 tot 12 jaar.2 Bij mensen die de ziekte op jonge leeftijd krijgen, ontwikkelen de symptomen meestal sneller dan wanneer zij deze aandoening op latere leeftijd krijgen. Wanneer zij hATTR pas krijgen rond de leeftijd van 55 tot 60 jaar, ligt de levensverwachting rond de 20 jaar.5 

Sensomotorische disfuncties uiten zich in eerste instantie meestal in de handen of voeten, die pijnlijk of gevoelloos aanvoelen. De temperatuurgevoeligheid vermindert en patiënten geven een aanhoudend gevoel van ‘speldenprikken’ in hun voeten aan. In dit vroege stadium zijn de proprioceptie, spierkracht en peesreflexen nog normaal.6  

Enkele maanden na het begin van de eerste symptomen breidt het sensorisch verlies zich uiteindelijk uit tot boven het enkelniveau. Indien de grotere sensorische en motorische zenuwvezels betrokken raken ervaart de patiënt beduidend meer neuropathie. Het lopen gaat snel achteruit en patiënten kunnen hun evenwicht niet meer behouden.6,7 

Ook hebben patiënten last van onbedoeld gewichtsverlies. Autonome neuropathie kan aanwezig zijn bij het begin van de ziekte of zich ontwikkelen binnen 1 tot 2 jaar nadat het perifeer zenuwweefsel erbij betrokken raakt.6 Patiënten kunnen dan klachten krijgen zoals hypotensie, afwisselend diarree en obstipatie of klachten aan de geslachtsorganen zoals erectiestoornissen, incontinentie en ophoping van urine in de blaas.2,6  

In de loop der maanden en jaren neemt het sensorisch functieverlies verder toe in het dijbeen en vervolgens ook in de bovenste ledematen. Lopen zonder hulpmiddel wordt steeds moeilijker tot de patiënt in een rolstoel belandt. Tijdens hun laatste levensjaren hebben patiënten continue diarree of fecale incontinentie en raken ze uiteindelijk ernstig ondervoed. Uiteindelijk overlijden mensen aan urineretentie, extreme ondervoeding of een hartstilstand. 6,7 

Neuropathie begint niet altijd in de voeten. Het kan ook in de handen beginnen. Bij sommige patiënten is een prikkelend gevoel en pijn in één of beide polsen een eerste kenmerk (carpale tunnelsyndroom).7 

Diagnose

Diagnose van transthyretine gerelateerde amyloïdose met polyneuropathie

Diagnostisch schema amyloidose en polyneuropathie

Download hier het bovenstaande diagnostisch algoritme amyloïdose en polyneuropathie samen met het symptomen schema.

Het is van cruciaal belang om bij patiënten met specifieke symptomen de diagnose ATTR-PN mee te nemen in de differentiaaldiagnose. Aangezien dit veelal de erfelijke variant betreft wordt mogelijk niet alleen bij de patiënt ATTR gediagnosticeerd, maar ook bij de betreffende familieleden. Wanneer er een verdenking is op ATTR-PN kan met de volgende stappen de diagnose gesteld worden:  

(zie ook het diagnostische algoritme hierboven) 

  • Een weefselbiopt (van speekselklier, subcutaan vet buikwand, huid, nier, zenuw, maagdarmkanaal inclusief submucosa) met Congo rood kleuring om amyloïd afzettingen vast te stellen en amyloïdtypering door immunohistochemie/massaspectrometrie. Een Congo rood kleuring die een appel-groen beeld geeft onder gepolariseerd licht is indicatief voor amyloïd afzettingen.2  
  • DNA-analyse (genetisch onderzoek) om te beoordelen of er sprake is van de erfelijke vorm van amyloidose.2

Aankleuring met Congo rood

Naast de neuroloog heeft ook de cardioloog een cruciale rol in de opvolging van ATTR-PN patiënten. Zelfs wanneer er vooral neurologische klachten op de voorgrond zouden treden, is het toch belangrijk de hartfunctie adequaat op te volgen aan de hand van een elektro- en echocardiografie, aangezien amyloid stapeling in het hart vaak de oorzaak is waar deze patiënten aan overlijden. Een vroegtijdige herkenning, typering en een multidisciplinaire behandeling in samenwerking met betreffende expertise centra zijn essentieel om gezondheidsverlies te remmen. 

Bekijk hier de informatie over cardiale amyloïdose

Behandelopties voor ATTR-PN

Symptomatische behandeling is primair gericht op het verminderen van de impact van neuropathische pijn en het verbeteren van gastro-intestinale en andere autonome symptomen.

Afhankelijk van type en het stadium van de ziekte is ook behandeling van de transthyretine-gerelateerde amyloïdose met medicatie mogelijk. Het transthyretine-eiwit kan met medicijnen wordt gestabiliseerd. Daardoor wordt er minder snel amyloïd gevormd. Deze transthyretine stabiliseerders kunnen de ziekte helaas niet genezen, maar remt wel de progressie van de ziekte aangezien zij het onderliggende mechanisme van amyloïdvorming aanpakken.8

De behandeling van erfelijke ATTR kan ook worden gedaan met behulp van het zogeheten gene-silencing (gen-deactivatie). Hiermee wordt de aanmaak van het TTR-eiwit verminderd.8 Bij gene-silencing wordt de productie van het transthyretine-eiwit verminderd. 

TTR amyloidose en mogelijke behandeling

 

Ga voor meer informatie over de behandeling van amyloïdose naar de website van het  expertisecentrum Amylodoïse van het UMCG: www.amyloid.nl

Meer informatie over tafamidis, een transthyretine stabilisator, staat op PfizerPro

Referenties

  1. Planté-Bordeneuve V, Ferreira A, Lalu T, et al. Diagnostic pitfalls in sporadic transthyretin familial amyloid polyneuropathy (TTR-FAP). Neurology. 2007;69:693-69
  2. Adams D, Ando Y, Beirão JM et al. Expert Consensus Recommendations to improve Diagnosis of ATTR amyloidosis with polyneuropathy. J Neurol 2020; doi: 10.1007/s00415-019-09688-0 
  3. Zeldenrust S ATTR: Diagnosis, Prognosis, and Treatment. Amyloidosis. Contemporary Hematology. 2010:191-204.
  4. Richtlijn Polyneuropathie 2020. Federatie Medische specialisten https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/polyneuropathie/alarmsymptomen_bij_polyneuropathie.html
  5. Pinney J, Hawkins P et al. Amyloidosis. Ann Clin Biochem. 2012;49(Pt 3):229-41 
  6. Adams D. et al. First European consensus for diagnosis, management, and treatment of transthyretin familial amyloid polyneuropathy. Curr Opin Neurol 2016, 29 (suppl 1):S14–S26.
  7. Rapezzi C, et al. Transthyretin-related amyloidosis and the heart: a clinical overview. Nat. Rev. Cardiol. 2010; 7: 398–408
  8. Nativi-Nicolau J, et al. Amyloidosis cardiomyopathy: update in the diagnosis and treatment of the most common types. Curr Opin Cardiol. 2018 Sep;33(5):571-579