Cardiologie

Cardiale uiting van amyloïdose

Vroegtijdige diagnose is cruciaal

Bij een aantal vormen van amyloïdose doet zich cardiale betrokkenheid voor (cardiale amyloïdose). Hierbij is sprake van extracellulaire amyloïdinfiltratie van het hart hetgeen leidt tot diverse ernstige klachten. Cardiale betrokkenheid bij amyloïdose kent doorgaans een slechte prognose. Meestal overlijden de patiënten relatief snel ten gevolge van hartfalen of plotse hartdood.1 Vroege diagnose van cardiale amyloïdose is dan ook cruciaal; hiermee kan irreversibele schade van het hart mogelijk worden voorkomen én kunnen tijdig interventies worden ingezet die leiden tot een betere behandeling van deze populatie.2

Cijfers met betrekking tot incidentie en prevalentie van cardiale amyloïdose zijn moeilijk te berekenen, omdat de aandoening (vaak) niet als zodanig wordt herkend, maar wordt gezien als bv. op zichzelf staand hartfalen. Tevens varieert binnen de verscheidene types amyloïdose de frequentie waarin cardiale betrokkenheid een rol speelt. Zo wordt het bij ca. 50% van de patiënten met AL-amyloïdose gezien.3 Tevens is cardiale betrokkenheid een belangrijk kenmerk bij patiënten met ATTR amyloidose. Studies rapporteren een prevalentie van ATTR amyloidose van 13% bij patiënten met diastolisch hartfalen en 16% in patiënten die een aortaklepvervanging ondergaan voor aortastenose.4,5 Dit betreft voornamelijk patiënten met wild-type ATTR-amyloïdose.Maar bijvoorbeeld ook de Val122Ile-mutatie waardoor erfelijke ATTR-amyloïdose optreed komt voor bij 3 tot 4% van de Afro-Amerikaanse individuen en wordt nog steeds ondergewaardeerd als oorzaak van hartfalen.6 Bij AA-amyloïdose daarentegen lijkt cardiale betrokkenheid echter zeer weinig voor te komen (2%).7

Volg ook de geaccrediteerde e-learning Cardiale amyloïdose: herkenning, diagnose en behandeling. In deze e-learning gaat Petra van Pol, cardioloog van het Alrijne ziekenhuis in Leiderdorp, in gesprek met Michelle Michels en Marish Oerlemans. Michelle is als cardioloog werkzaam bij het Erasmus MC met als aandachtgebieden o.a. cardiogenetica. Michelle is ervaren en heel gedreven om amyloïdose in een vroeg stadium op te sporen. Marish is cardioloog in het UMC Utrecht, gespecialiseerd in hartfalen met speciale aandacht voor amyloïdose. Onlangs heeft hij een multidisciplinair amyloïdose spreekuur opgericht in het UMC Utrecht. Deze e-learning geeft een goed overzicht van de huidige wetenschappelijke kennis, diagnostische technieken en behandelopties van de verschillende soorten cardiale amyloïdose.

Talkshow cardiale amyloïdose: overzicht in 8 min

Klinische presentatie

Bij patiënten met cardiale amyloïdose vindt er stapeling plaats van amyloïd in het hart. Dit kan op diverse locaties zijn, waaronder de atria, ventrikels evenals in de perivasculaire ruimte. Soms zijn ook de hartkleppen en het geleidingssysteem aangedaan. Cardiale amyloïdose leidt tot een progressieve toename in de dikte van het linker- en rechterventriculair myocardium, interatriale septum en de atrioventriculaire kleppen.7

Het meest frequente symptoom van cardiale amyloïdose is cardiomyopathie dat op zijn beurt leidt tot symptomen van hartfalen zoals vermoeidheid, kortademigheid en oedeem. Daarnaast komen ook aritmieën (vooral ventriculaire tachycardie) voor, evenals geleidingsstoornissen en pompfunctiestoornissen.8

Bij AL-amyloïdose en ATTR-amyloïdose kan alleen het hart zijn aangetast maar er kunnen ook andere organen bij betrokken zijn. Wild-type ATTR amyloïdose tast voornamelijk naast het hart ook het carpale tunnel ligament aan, bij 50% van deze patiënten is er sprake van een bilateraal carpaal tunnelsyndroom in de voorgeschiedenis.9. Bij erfelijke ATTR amyloïdose kunnen er ook symptomen optreden van polyneuropathie met of zonder autonome disfunctie en ook bij AL- amyloïdose zijn er extra cardiale symptomen zoals diarree, obstipatie, polyneuropathie, autonome disfunctie en macroglossie.10, 11

Zie hieronder een algoritme met de rode vlaggen die specifiek verwijzen naar ATTR cardiale amyloïdose

symptomen schema cardiale amyloidose

Diagnose

Cardiale amyloïdose kan worden opgespoord met een scala aan (beeldvormende) technieken en onderzoeken. Gezien de complexiteit van de aandoening verdient het echter aanbeveling meerdere onderzoeken te verrichten en de uitkomsten ervan te combineren. Routinematige onderzoeken voor hartfalen zoals echocardiografie en ECG kunnen, samen met geavanceerde beeldvormingstechnieken, helpen bij het identificeren van aanwijzingen voor cardiale amyloïdose.12

ECG

Het klassieke ECG beeld van cardiale amyloïdose toont lage of normale QRS-voltages ondanks hypertrofie van het linkerventrikel. Toename in de wanddikte wordt veroorzaakt door afzetting van amyloïde eiwitten in plaats van hypertrofie van hartspiercellen, wat de gelijktijdige lage of normale QRS-voltages op het ECG verklaart.13 Uitblijven van een laag QRS-voltage sluit amyloïdose echter niet uit, omdat een laag voltage kan wisselen bij verschillende etiologiën van cardiale amyloïdose.14

ECG

Figuur 1:  Voorbeeld van ECG afbeelding die de QRS-spanning van extremiteitsafleidingen

 

ECHO

Een toename in de wanddikte zonder duidelijke oorzaak (bv. hypertensie) zou het vermoeden van cardiale amyloïdose moeten doen toenemen. Extracellulaire depositie van amyloïd resulteert in een verdikte linker ventrikel wand die bij ATTR-amyloïdose vaak groter is dan bij AL-amyloïdose. (vaak meer dan 15 mm bij ATTR- amyloïdose). Verminderde longitudinale ’strain’ waarbij het apicale gebied gespaard blijft, kunnen bijdragen aan het versterken van het vermoeden op cardiale amyloïdose. Longitudinale strain die te zien is op echocardiografie is verminderd in het basis en middenwandsgebied, de strain in de apex is gespaard of behouden resulterend in het kenmerkende ‘kers op de taart” patroon (zie figuur 2) 12,13,15

Echo

 Figuur 2:  Voorbeelden van ECHO strain imaging die apicaal behoud weergeven.

 

Cardiale magnetische resonantie imaging (MRI)

Ook op de MRI zijn specifieke kenmerken voor cardiale amyloïdose zichtbaar, het maakt echter geen onderscheid tussen de verschillende vormen van amyloïdose. De volgende kenmerken wijzen op cardiale amyloïdose:13

  • Transmurale of subendocardiale late gadolinium enhancement (LGE), diffuus atriaal LGE, rechter ventrikel LGE en suboptimale nulstelling als gevolg van veranderde gadoliniumkinetiek.
  • Verhoogd extracellulair volume (ECV) en verhoogde native T1 waardes.

MRI

Figuur 3:  cMRI afbeeldingen bij cardiale amyloïdose

(a,b) een 4-kamer en korte as beeld met linker ventrikel hypertrofie, voornamelijk in de septale regio. (c) corresponderend korte as beeld dat subendocardiale late gadolinium enhancement laat zien. Let op het verminderde signal van de bloed poel (donker bloed), specifiek voor cardiale amyloïdose (d) Native T1 analyse die een verhoogde T1 weeregeven en (e) verhoogd extracellulair volume. Overgenomen uit Neth Heart J 27, 525 -536 (2019)doi:10.1007/ s12471-019-1299-1 Oerlemans, M.I.F.J., Rutt en, K.H.G., Minnema, M.C. et al. Cardiac amyloidosis: the need for early diagnosis, met toestemming van Bohn Stafl eu van Loghum.

Labonderzoek

Bij een verdenking op cardiale amyloïdose moet altijd eerst met een labonderzoek worden getest op de aanwezigheid van monoklonaal eiwit om de diagnose AL-amyloïdose te bevestigen en/of te verwerpen.13

Daarnaast zijn NT-proBNP niveaus vaak verhoogd tot onevenredig hoge niveaus en ook troponine is chronisch verhoogd zonder stijging/daling. Beide troponine en NT-proBNP hebben prognostische implicaties in zowel AL- als ATTR-amyloïdose 16,17

Botscan

Botscintigrafie is een zeer gevoelige diagnostische beeldvormingstechniek die een onderscheid kan maken in het type amyloïdose. De opname van radiotracer in het hart is namelijk erg gevoelig en specifiek voor ATTR- amyloïdose. Cardiale lokalisatie van radioactieve tracer kan ook optreden bij een klein deel van de patiënten met AL-amyloïdose, maar dit is meestal in een lage graad. Botscan kan een makkelijke niet-invasieve manier zijn om de diagnose ATTR- amyloïdose te bevestigen in plaats van een hartbiopt.18, 19

Verschillende radiotracers (99mTc-PYP/99mTc-DPD/99mTc-H MDP) hebben een sterke affiniteit met amyloid en kunnen gebruikt worden voor de botscan. Visuele interpretatie van een botscan moet een evaluatie van zowel planar als SPECT-beelden omvatten om diffuse opname van de radiotracer in het myocardium te bevestigen. Als de opname van myocardtracer visueel aanwezig is op SPECT, kan met behulp van semi-kwantitatieve sorteringen de graad van de tracerstapeling beoordeeld worden. De graad van opname of de tracer wordt vergeleken met de opname van de tracer in de ribben (zie figuur 4):20

  • Graad 0: Geen cardiale opname van de tracer en normale opname in de ribben
  • Graad 1: Tracer opname in het myocard maar minder dan in de ribben
  • Graad 2: Opname in het myocard gelijk aan tracer opname in de ribben
  • Graad 3: Tracer opname in het myocard groter dan opnamen in de ribben

Botscan

Figuur 4: Visuele vergelijking van tracer opname in het myocard en de ribben, zowel planar als SPECT.20

Als ondanks een negatieve of onduidelijke botscintigrafie de klinische verdenking voor cardiale ATTR-amyloïdose hoog blijft, overweeg dan een hartbiopt met congorood kleuring, immunohistochemie en/of massaspectometrie. 20

Voor meer info over imaging en cardiale amyloïdose download hier of vraag aan een mooi overview van de expert consensus recommendations for multimodality imaging in cardiale amyloïdose.

Genetisch testen

Na bevestiging van ATTR- amyloïdose moet er erfelijkheidsadvies en genetische testen worden uitgevoerd om te bepalen of de ziekte erfelijk is door een mutatie in het TTR-gen of dat het een wildtype is.13

Het onderstaande diagnostisch algoritme kan worden aangehouden bij verdenking op cardiale amyloïdose

Diagnostisch algoritme

Overweeg cardiale amyloïdose in de differentiaaldiagnose

Cardiale amyloïdose wordt vaak verkeerd gediagnosticeerd of wordt te laat herkend vanwege zowel een laag ziektebewustzijn als andere ziekte gerelateerde factoren. Dit leidt tot uitstel van de juiste behandeling en een slechtere prognose. Een vroegtijdige diagnose is essentieel.6   

De diagnose van ATTR-amyloïdose is gemiddeld vertraagt met 3 tot 4 jaar.21 Terwijl de mediane overleving van ATTR gerelateerde cardiale amyloïdose na de diagnose onbehandeld maar 2 tot 6 jaar bedraagt afhankelijk van het genotype en of de vorm.6,22 Voor een onbehandelde AL-amyloidose met cardiale betrokkenheid is deze overleving nog een stuk korter, minder dan 6 maanden.24 De levensverwachting van cardiale amyloïdose ligt daarmee lager dan voor veel voorkomende vormen van kanker en voor hartfalen in het algemeen.8

Overweeg bij onderstaande klinische symptomen de diagnose cardiale amyloïdose, vooral als ze in combinatie voorkomen:

Download hier de HIDDEN brochure met verdere (visuele) uitleg.

Diagnose algoritmes

Behandelopties voor cardiale amyloïdose

Doorgaans is behandeling tweeledig: enerzijds richt deze zich op de behandeling van het congestief hartfalen, anderzijds is behandeling gericht op het verminderen van het amyloïd proces om verdere afzetting van amyloïd te voorkomen.7

Hartfalentherapie

De basis van therapie voor hartfalen bestaat uit verminderde zoutinname, diuretica en aldosteronantagonisten. Een belangrijk aandachtspunt bij de behandeling van cardiale amyloïdose is het vermijden van het gebruik van betablokkers; deze kunnen hypotensie verergeren en de myocardiale contractiliteit verlagen als gevolg van hun negatieve inotrope effect. Ook digoxine en/of calciumblokkers zijn gecontra-indiceerd. Eventueel kunnen een ICD en pacemaker geïndiceerd zijn.24, 26, 27

Specifieke amyloïdose behandeling

AL-amyloïdose

Chemotherapie is de standaardbehandeling voor AL-amyloïdose en wordt aangepast aan de ernst van de orgaanbetrokkenheid. De belangrijkste doelen van de therapie zijn het elimineren van de klonale plasmacel en het beheersen van bijwerkingen. Chemotherapie is effectief bij het verlagen van vrije lichte ketens en is alleen geïndiceerd voor de behandeling van AL-amyloïdose.6, 28

ATTR-amyloïdose

Transthyretine stabiliseerders  binden zich selectief en met hoge affiniteit aan het transthyretine-tetrameer. Hierdoor vindt stabilisatie van het transthyretine-eiwit plaats en wordt de dissociatie ervan in monomeren vertraagt, hetgeen de snelheidsbepalende stap is in de vorming van amyloïd. Deze remming van de transthyretine-tetrameer dissociatie vormt de rationale voor het gebruik van stabiliseerders bij patiënten met transthyretine amyloïde cardiomyopathie.29

De behandeling van erfelijke ATTR kan ook worden gedaan met behulp van het zogeheten gene-silencing (gen-deactivatie). Bij gene-silencing wordt de productie van het transthyretine-eiwit verminderd.27

Ga voor meer informatie over de behandeling van amyloidose naar de website van het UMCG, neem contact op met het UMC Utrecht of één van de behandelcentra

Referenties

  1. Connors L, et al. Heart failure resulting from age-related cardiac amyloid disease associated with wild-type transthyretin: a prospective, observational cohort study. Circulation. 2016 Jan; 19;133(3):282-90

  2. Mohty D, et al. Cardiac amyloidosis: updates in diagnosis and management. Arch Cardiovasc Dis. 2013 Oct;106(10):528-40

  3. Merlini G. CyBorD: stellar response rates in AL amyloidosis. Blood. 2012;119: 4343–45

  4. González-López E, et al. Wild-type transthyretin amyloidosis as a cause of heart failure with preserved ejection fraction. Eur Heart J. 2015;36:2585–94

  5. Castano A, et al. Unveiling transthyretin cardiac amyloidosis and its predictors among elderly patients with severe aortic stenosis undergoing transcatheter aortic valve replacement. Eur Heart J. 2017;38:2879–87

  6. Maurer M, et al. Addressing Common Questions Encountered in the Diagnosis and Management of Cardiac Amyloidosis Circulation. 2017;135:1357–77

  7. Fikrle M, et al. Cardiac amyloidosis: A comprehensive review. Cor et Vasa. 2013;55(1):e60-e75

  8. Rapezzi C, et al. Cardiac amyloidosis: the great pretender. Heart Fail Rev. 2015;20(2):117-124

  9. Nakagawa M, et al. Carpal tunnel syndrome: a common initial symptom of systemic wild-type ATTR (ATTRwt) amyloidosis. Amyloid. 2016;23(1):58-63

  10. Mohammed S, et al. Left ventricular amyloid deposition in patients with heart failure and preserved ejection fraction. JACC Heart Fail. 2014;2(2):113-122

  11. Siddiqi O, et al. Cardiac amyloidosis: an update on pathophysiology, diagnosis, and treatment. Trends Cardiovasc Med. 2018;28:10-21

  12. Narotsky D, et al. Wild-type transthyretin cardiac amyloidosis: novel insights from advanced imaging. Can J Cardiol. 2016;32(9):1166.e1-1166.e10

  13. Oerlemans, M, et al. Cardiac amyloidosis: the need for early diagnosis. Neth Heart J. 2019;27, 525–536

  14. Cyrille N, et al. Prevalence and prognostic significance of low QRS voltage among the three main types of cardiac amyloidosis. Am J Cardiol. 2014;114(7):1089-1093

  15. Rapezzi C, et al. Systemic cardiac amyloidoses: disease profiles and clinical courses of the 3 main types. Circulation. 2009;120(13):1203-1212

  16. Kumar S, at. Revised prognostic staging system for light chain amyloidosis incorporating cardiac biomarkers and serum free light chain measurements. J Clin Oncol. 2012;30:989–95.

  17. Gillmore J, et al. A new staging system for cardiac transthyretin amyloidosis. Eur Heart J. 2018;39:2799–806.

  18. Van den Wyngaert T, et al. The EANM practice guidelines for bone scintigraphy. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016;43:1723–38

  19. Gillmore J, et al. Nonbiopsy diagnosis of cardiac transthyretin amyloidosis. Circulation. 2016;133:2404–12

  20. Dorbala S, et al. ASNC/AHA/ASE/EANM/HFSA/ISA/SCMR/SNMMI expert consensus recommendations for multimodality imaging in cardiac amyloidosis: part 1 of 2-evidence base and standardized methods of imaging. J Nucl Cardiol. doi:10.1007 /s12350-019-01760-6

  21. Arbustini E, et al. Early identification of transthyretin-related hereditary cardiac amyloidosis. J Am Coll Cardiol. 2014;7:511–4

  22. Papoutsidakis N, et al. Time course of common clinical manifestations in patients with transthyretin cardiac amyloidosis: delay from symptom onset to diagnosis. J Card Fail. 2018 Feb;24(2):131-133

  23. Donnelly J, et al. Cardiac amyloidosis: an update on diagnosis and treatment Clin J Med. 2017;84(12 Suppl 3):12–26

  24. Castaño A, et al. Natural history and therapy of TTR-cardiac amyloidosis: emerging disease-modifying therapies from organ transplantation to stabilizer and silencer drugs. Heart Fail Rev. 2015;20(2):163-178

  25. Sperry BW, et al. Tenosynovial and cardiac amyloidosis in patients undergoing carpal tunnel release. J Am Coll Cardiol. 2018;72(17):2040-2050

  26. Dubrey SW, et al. Amyloid diseases of the heart: assessment, diagnosis, and referral. Heart. 2011;97:75-84

  27. Nativi-Nicolau J, et al. Amyloidosis cardiomyopathy: update in the diagnosis and treatment of the most common types. Curr Opin Cardiol. 2018 Sep;33(5):571-579

  28. Milani P, et al. Light Chain Amyloidosis Mediterr J Hematol Infect Dis. 2018;10(1):e2018022

  29. Johnson SM, et al. The transthyretin amyloidoses: from delineating the molecular mechanism of aggregation linked to pathology to a regulatory-agency-approved drug. J Mol Biol. 2012 Aug 10;421(2-3):185-203